La película comienza con la fuga de un extraño y poderoso extraterrestre llamado Boris el animal. Es el último superviviente de la raza alienígena boglodita, que sobrevive mediante el ataque, toma, y ocupación de otros planetas habitados. Boris es un asesino, que fue capturado por el agente K (Tommy Lee Jones) y encarcelado en una prisión secreta en la Luna. K también pudo desplegar un sistema de defensa (denominado "Arca Net"), y evitar una invasión boglodita, logrando así su extinción. Sin embargo, Boris logra burlar la seguridad y destruir gran parte de la cárcel, para escapar y vengarse de K.
En la tierra, un satélite cae de su órbita (probablemente por la fuga de Boris). El agente J (Will Smith) explica a una sorprenida audiencia lo que ocurrió, la neuraliza (es decir, borra su memoria), y se dirigen al centro de los MIB para atender los honores que se realizan al antiguo jefe de los Hombres de Negro, Z. En este, habla K y también la nueva jefe, O.
Mientras tanto, Boris encuentra la manera de conseguir un dispositivo que permite viajar en el tiempo. Así, se desplaza a 1969 y mata a K en el pasado, logrando así destruirlo en el futuro y evitando que active el sistema de defensa que le fue entregado por Griffin el Arcaniano. Por eso, J (luego de haber entendido la situación) se dispone a viajar al pasado para salvar a K y evitar una invasión boglodita a la tierra.
